可吸入颗粒物的健康效应机制.pdf

环境与健康杂志 2 0 0 6 年 3 月第 2 3 卷第 2 期J E n m nH e a t h ， M a r c h 2 0 0 6 ， V o 1 ． 2 3 ， N o ． 2 ． 1 8 5 ． 文章编号 1 0 0 1 5 9 1 4 2 0 0 6 0 2 - 0 1 8 5 ． 0 4 可吸人颗粒物的健康效应机制 李金娟， 邵龙义， 杨书申 【 综 述 】 摘要 流行病学的研究表明， 大气颗粒物的浓度水平与呼吸系统和心肺疾病的发病率 、 住院率和死亡率呈显著的正相 关关系， 但其生物和毒理学机制尚不清楚。根据可吸入颗粒物的特征和成分， 国外的学者提出了各种不同的假说， 包括以 物理为基础的假说、 有害有机组分假说、 生物质假说、 酸性气溶胶假说和氧化性损伤假说等。该文主要对可吸入颗粒物如 何影响人体健康、 对健康影响的主要毒理学机制 尤其是氧化性损伤假说 及毒理学评价方法的研究进展进行了综述。并 针对中国可吸入颗粒物污染现状及其对人体健康的影响， 提出研究方向， 认为我国应加强大气颗粒物毒理学及评价方法 的研究， 从而揭示其对人体健康的影响机制。 关键词 空气污染； 健康； 颗粒物 中图分类号 R1 2 2 ． 2 文献标识码 A A d v e r s e E n b c t Me c h a n i s ms o f I n h a l a b l e P a r t i c u l a t e Ma t t e r s L I -j u a n , ．s M 0 L o n g - y i , Y A N G S h u s h e n ． K e y L a b o r a t o r y o f C o a l R e s o u r c e s o fC h i n e s e Mi n i s t r yofE d u c a t i o na n dt h e De p a r t me n t of R e s o u rce s a n dE a r t hS c i e n c e s , C h i n a U n i v e r s i t y ofMini n ga nd T e c h n o l o g y , B e ing1 0 0 0 8 3 ． C l l I 蚰 Ab s t r a c t E p i d e mi o l o g i c al s t u d i e s h a v e s h o w n a p o s i t i v e a s s o c i a t i o n b e t we e n a mb i e n t p a r t i c u l a t e ma t t e r f P M1 l e v e l s a n d i n c i d e n c e r a t e ． h o s p i t a l a d mi s s i o n a n d mo r t ali t y ． Ho we v e t h e u n d e r l y i n g b i o l o g i c al a n d t o x i e o l o g i e a l me c h a n i s ms s t i l l a r e u n k n o w n ． S e v e r al h y p o the s e s we r e p u t f o r w a r d t o e x p l a i n the t o x i c o l o g i c a l me c h a n i s ms o f P M o f d i ff e r e n t c o mp o n e n t s ， i n c l u d i n g p h y s i c al c h a r a c t e r i s t i c s h y p o t h e s i s ， h a r mf u l o r g ani c h y p o t h e s i s ，b i o l o g i c a l c h a r a c t e ri s t i c s h y p o t h e s i s ，a c i d a e r o s o l h ypo t h e s i s a n d o x i d a t i v e s t res s h y pothe s i s 。 a n d S O o n ． T h e p a p e r ma i n l y d i s c u s s e s h o w the p a n i c u l a t e ma t t e r s ma y c a u s e a d v e rse h e a h h e f f e c t s ， t h e m a i n h y pot h e s e s e s p e c i a l l y o x i d a t i v e s t r e s s h y p o t h e s i s 1 a n d a s s e s s i n g m e tho d s fo r P M t o x i c o l o g i c a l me c h a n i s m s ．I n t h i s p a p e r ， s e v e r a l s c i e n t i fi c p r o b l e ms w e r e p r e s e n t e d a c c o r d i n g t o t h e c u r r e n t s t a t u s of a i r p o l l u t i o n an d P M． c a u s e d h e a l t h e ff e c t s i n Ch i n a ． A h h o u g h the t o x i c o l o gi c al m e c h a n i s ms of P M a I e v e r y d i ff i c u l t t o c l a s s i f y b e c a u s e o f i 协c o m p l e x c o m p o n e n t s ． t h e s t u d i e s o n t o x i c o l o g i c a l me c h a n i s ms an d ass e s s me n t me tho d s s h o u l d b e e n h an c e d ． Ke y wo r d s Ai r p o l l u t i o n ； He alt h ； P a r t i c u l a t e ma t t e r 近几年来 ， 流行病学的研究表明， 颗粒物的浓度水平与呼 吸系统和心肺疾病的发病率、 死亡率存在着正相关关系， 特别 是对于那些易感人群、 儿童和老人【1 。在哈佛 6 城市的研究中， 居住在低浓度颗粒物水平的城市中的居民平均寿命 比在高颗 粒物浓度的城市中延长 2 a 。 P M 的浓度水平每增加 1 0 t． t g ／ m。 。 由 此引起的肺炎死亡率增加4 ％， 慢性阻塞性肺病增加 3 ％， 缺血性 心脏病增加 2 ％ 5 1 。 美国癌症学会癌症防治研究Ⅱ呶寸1 2 0 0 0 0 0 名成年人进行研究， 也得到了相同的结论。 P o p e等 对美国l 9 7 9 2 0 0 0年问死亡的 5 0 0 0 0 0人的数据研究证实， P M 浓度每增加 1 0 t g ／ m ， 所有疾病的死亡率每年增加 6 ％， 而心肺疾病死亡率 增加 9 ％。流行病学的一个重要发现表明， 严重的空气污染不仅 对呼吸系统有影响， 还可增加心血管疾病的发病率和死亡率闻 ， 事实上在城市空气污染事件中， 与肺部疾病相比， 更多的人死 于心血管疾病 。A u n an和潘小川t, 0 1于中国的调查研究提出了 大气中 P M 。 的质量浓度每增加 1 g ／ m ，心血管疾病和呼吸系 统疾病的死亡率分别增加 0 ． 0 4 ％和0 ． 0 6 ％，而由这 2种疾病引 起的住院率分别增加 0 ． 1 2 ％和0 ． 1 5 ％。大气颗粒物的成分非常 复杂， 一种机制无法解释其对身体健康的影响。到 目 前为止， 颗 粒物对健康影响的毒理学效应尚不清楚I 1 1 ， 颗粒物的大小、 化学 基金项目i 国家自然科学基金资助项目 4 0 5 7 5 0 6 5 ； 教育部科技创新工 程重大项 目 培育资金资助项目 7 0 5 0 2 2 作者单位 中国矿业大学 北京 煤炭资源教育部重点实验室及资源与地 球科学系 北京 1 0 0 0 8 3 作者简介 李金娟 1 9 7 6 一 ， 女， 博士研究生， 从事可吸入颗粒物健康效 应评价研究 。 通讯作者 邵龙义， E ． m a i l s h a o l e u m t b ．e d u ． c n 成分都可能是影响人体健康的原因。 1 可吸入颗粒物对人体细胞损伤的机制 大约有5 0 ％的纳米级颗粒物通过布朗运动沉淀下来。而水 溶性颗粒物进入呼吸系统后通过吸收水分而增大粒径 ，但当遇 到巨噬细胞后， 就会与巨噬细胞表面进行接触， 并遇到肺的抵抗 作用。非水溶性颗粒物主要是复杂形状和高表面积一 体积比的 碳， 同样会遇到肺的抵抗作用。 已证实， 粒径小于 1 0 0 n m的颗粒 在体内作用不同于较大的颗粒， 1 个颗粒在微米级时无毒性， 但 若为纳米级时可能会产生毒性。最初颗粒物与肺反应时， 起重要 作用的细胞是巨噬细胞和上皮细胞，颗粒物在肺部的成功清除 是依靠巨噬细胞吞噬颗粒物，但当巨噬细胞的吞噬作用受到阻 碍时， 就会导致颗粒物透过上皮细胞而进入肺部， 如图 1 所示 ， 这时细胞间的颗粒物不能通过正常途径被清除，而是保留在细 胞间进行慢性地刺激细胞和改变淋巴细胞。当以下两种情况发 生时可能导致巨噬细胞的清除失败 1 颗粒物导致巨噬细胞中 毒或运动性受到损害； 2 颗粒物超载， 即进入呼吸系统的颗粒 物过多， 超出了巨噬细胞所能吞噬的能力。以上两种情况发生 时， 就增加了颗粒物与上皮细胞的反应机会， 有利于颗粒物进入 肺内， 导致细胞和组织的损伤， 从而使发病率和死亡率增加。 2 颗粒物对人体健康影响的毒理学机制的假说 目前，文献中对于大气颗粒物的毒理学主要机制与引起肺 炎的颗粒物成分之间的关系仍存在着矛盾㈣。国外的学者根据 对不同类型的颗粒物和颗粒物中的不同成分，提出了各种不同 维普资讯 ．1 8 6 ． 环境与健康杂志 2 0 0 6 年 3 月第 2 3 卷第 2 期J E n v i r o n H e a l t h ， M a r c h 2 0 0 6 ， V o 1 ． 2 3 ， N o ．2 0 ． 成功清除 巨噬细胞 颗粒物穿过细胞途径 ● ● ● ● ● ● _． ． ． 。 卜 J l I l I I l l I l l ． I ．．1．l I l I l 图 1 颗粒物在体内的两种不同途径 正常的清除途径 左 和进人间隙细胞的颗粒 右 的假说 ， 包括以物理特征为基础的假说 、 有害有机成分假说、 酸 性气溶胶假说、 生物质成分假说、 氧化性损伤假说等。但没有一 种假说可以很好地解释大气颗粒物对人体损伤的健康效应 ， 目 前 ， 最为流行的一种假说即是氧化性损伤假说。 2 ． 1 物理特征假说 大气颗粒物的物理特征包括质量 、 粒子数 目、 粒径大小和 表面积翻 。细颗粒物尤其是超细颗粒物具有大的表面积， 其表面 携带的化学元素与肺泡作用的机会就会增大。 而透过上皮细胞进 入间隙细胞的超细颗粒物可与间隙巨噬细胞和其他敏感细胞 进行反应， 很可能发生肺部炎症 ， 继而导致潜在疾病的发生【 1 3 1 。 大气颗粒物可能在很短的时间内导致炎症的发生， 而超细颗粒 物因具有大的表面积可以导致更严重炎症的发生l14 1 。大量研究 证明， 颗粒物粒径越小， 它对人体的损伤能力越大。在 P M数量 中占很大比重的小颗粒物比大颗粒具有更大的损伤性 ， 因为小 颗粒物更能有效地保留在肺的外表面l 1 。 2 ． 2 有害有机物假说 大气颗粒物中含有多种有机物质，其中许多是 “ 三致” 物 质， 严重地威胁着人类健康。国内外的学者对大气颗粒物中的 有机成分进行提取， 并对其毒性进行了评价。 白剑英等“ 对不同 十字路口采集的大气颗粒物的有机提取物进行实验， 证明其可 诱发细胞突变。H s i a o等⋯ 财 P M 和 P M拉． 0 中的有机提取物进 行四甲基偶氮唑盐 M T T 实验 ， 表明 P M 比 P M 。 中的有机 成分具有更大的细胞毒性。颗粒物中的有机成分也可以参与氧 化性损伤⋯ 。 2 ． 3 生物质假说 内霉素假说 生物质假说即是认为颗粒物中的生物质成分如孢粉 、 细 菌、 病毒等是导致人体健康损伤的机制。呼吸含内霉素颗粒物 可导致呼吸疾病的发生【 1’ ． 1 目 。其他的生物气溶胶还包括过敏原， 如与家里灰尘、 蟑螂和动物皮屑等相关的抗原等。 2 ．4 酸性 气溶胶假说 酸性气溶胶假说认为气溶胶的酸碱度可对人体健康产生 影响。 2 O 世纪 7 O 一8 O年代的研究表明， 在强酸性硫酸气溶胶的 环境下， 人或动物的肺功能将受到严重影响。1 9 8 4年， K i t a g a w a 对 6 O O个呼吸系统疾病 包括慢性支气管炎 、 过敏性哮喘支气 管炎、 肺气肿及咽喉疼痛 的案例研究发现， 这些疾病的发生同 环境中强酸性颗粒物的存在有着直接的关系。 L i p p m a n n t 认为， 硫酸盐只是构成颗粒物酸度 H 的一种组分， 构成颗粒物酸度的 还有其他水溶性组分如硝酸盐、 铵盐、 氯化物、 水溶性有机酸等， 直接对人体健康造成影响的应该是颗粒物的酸度。然而 ， 当人 或动物暴露在弱酸性的硫酸铵气溶胶环境下，却没有发现这种 效应嗍。 2 ． 5 氧化性损伤假说 氧化性损伤假说是目前最为被接受的一种假说，即认为颗 粒物中的成分， 如金属元素、 半醌、 超细颗粒物可对细胞直接进 行氧化性损伤，也可通过催化氧化空气中的氧气或其他成分而 产生活性氧 R O S 或自由基 ， 这一机制可能是颗粒物导致肺损 伤的主要原因I 2 l 】。氧化性损伤可导致 D N A损伤， 引起细胞发生 反应产生蛋白质阎。导致氧化性损伤和细胞破坏的R O S或自由 基 ， 如羟基很可能是通过 P M 。 相关的过渡金属元素产生 ， 颗粒 物表面稳定的自由基还能在其他类型的颗粒物与细胞作用时起 重要作用。 越来越多的研究表明， 过渡性金属元素可催化氧化生 物分子， 因此， 与这些过渡金属相关的毒性至少导致组织的氧化性 损伤。 近来的研究表明， 如铁、 铜、 镉、 铬、 铅、 镍和钒均表现出产生 活性氧的能力， 可导致脂质过氧化反应、 D N A的损伤、 巯基的损 耗和钙的动态平衡变化阿。 而且由金属离子引起的活性氧产物和 最终毒性的一个基本机制是氧化还原有机体宿主共栖生物。 既然活性氧和 自由基是氧化性损伤的直接原因，大气颗粒 物中的什么成分会产生 自由基呢国外众多的学者将研究的焦 点转移到了这一问题上。S q u a d r i t o 等眦研究证明， P M中的醌类 化合物是一种持续产生 自由基的机制。 而更多的研究证明， 大气 颗粒物中的水溶部分， 尤其是金属离子是导致细胞或 D N A氧化 性损伤的原因。 G h i o 等闭的研究认为， 大气颗粒物中水溶和非水 溶部分的具催化能力的金属氧化物均能对细胞进行氧化性损伤 ， 故认为细胞的氧化性损伤来 自 于水溶和非水溶两部分。进一步 的研究表明， 水溶性的金属离子是产生自由基的主要原因 韧 。 然 而， 金属离子的毒性与其溶解性、 吸收性、 体内运输、 化学活性和 在体内的络合相关 ，而金属离子产生 自由基和最终毒性的机制 最常见的是氧化还原有机宿主细胞。 更进一步的研究表明， 可吸 胞 胞 细 细 皮 隙 上 问 1●● ●●● ●●● ● ● ●● ●●● ●●●J 维普资讯 环境与健康杂志2 0 0 6 年 3 月第2 3 卷第 2 期J E n v i r o n H e a l t h ， M a r c h 2 0 0 6 ， V o l 2 3 ， N o ．2 1 8 7 入颗粒物的氧化性损伤主要由某一过渡金属离子引起的。过渡 金属的毒性主要包括神经毒性、 肝毒性和肾毒性㈣。K o d a v a n t i 等㈣对 R O F A ms i d u M o i l fl y a s h 的研究认为引起体内急性肺炎 与可溶性的 V具正相关性 ，而蛋 白质的渗出则与水溶性的 N i 相关。D o n a l d s o n 等嗍 研究证实， P M中的 F e 离子可催化氧化产 生 O H 一 自由基， P M中更多的是 F e I U 而不是 F e I I 。A d a ms o n 等I删 对 E H C 一 9 3 的研究表明， 其毒性很可能来 自于颗粒物中水 溶性的锌的水平 ，因为在实验中不含锌的其他金属的混合溶液 只引起很小的肺反应。Mo r e n o等 对英国P o r t T a l b o t 的研究也 表明， 可吸入颗粒物中的金属元素， 尤其是z n 可能是导致 D N A 氧化性损伤的主要原因。 在国内， 中国矿业大学大气污染与控制 所邵龙义等I 3 2 l 和时宗波等口 对北京市室内外的可吸入颗粒物的 氧化性损伤进行初步研究也得到了同样的结论。z n 。 对关键的 信号转换起作用的活性机制包括暴露于 P M中普遍存在的 z n 后而引起的一系列的细胞反应， 它是以一种惊人的特定方式， 通 过对生理信号系统的破坏而引起细胞反应13 4 ] 。 3 颗粒物毒理学机制的研究方法 由于流行病学只能提供暴露和致病结果之间的关系，却不 能解析P M对人体健康的影响的真正原因闻。因此， 国内外的学 者加强了毒理学方面的研究。 目 前， 国内外对大气中的颗粒物进 行毒理学评价多使用分子生物学方法 ，它使毒理学研究提高到 分子水平 ， 主要包括整体实验 、 体内方法 i n v i v o 和体外方法 i n v i t r o 。 整体实验方法通常以动物为实验对象，将实验动物暴露于 某一污染环境或按一定的剂量／ 体重注入到实验动物体内后， 连 续观察一定时间内所产生的机体反应。 如 w a l l i n s o n 等 啊3 2 只 S p r a g u e D a w l e y 成年雄鼠进行模拟实验，将不同剂量的残余燃 油飞灰颗粒注入实验鼠体内后进行不同时间 1 、 2 、 3和 4d 的 实验观察， 发现产生不同程度的心律不齐。 体内方法主要有支气管灌洗法 B A L ， 这一方法主要是将 采集到的大气颗粒物配成一定的浓度， 灌注到实验动物的体内， 如大鼠， 然后进行冲洗， 将靶细胞从灌洗液 B A L l ； 中进行分离， 观察靶细胞的变化， 也可进行肺组织的研究闭。 由于体内的方法中整个实验过程复杂， 所需时间长， 而且比 体外方法的成本高。 因此， 在评价 P M的毒理效应时更常用的是 体外方法 ， 国内外的众多学者利用体外方法对 P M的毒理效应 进行研究。体外方法主要是将提取的靶细胞， 如人体的肺细胞、 上皮细胞等进行培养 ，然后与一定浓度 P M进行不同时间 6 、 1 2 、 2 4 h 的作用， 观察反应终点 e n d p o i n t s 的变化 ， 进行剂量一 反 应或时间制皿 之间的关系研究。P M对细胞的损伤， 尤其是具遗 传毒性的致癌物质往往直接作用于细胞中的 D N A ， 因此， 可以 用相对简单的实验进行毒理学的研究 。 常用的体外方法有溶 血活性实验法 、 Am e s试验⋯】 、 微核试验 m i c mn u c l e i t e s t 、 染 色体畸变试验、 单细胞凝胶电泳法 S C G E， 彗星实验 I 4 2 ,4 3 1和质粒 D N A评价法 p l a s m i d a s s a y r ,3 1 埘 等。体外实验要选择一定的 效应终点进行研究，而对 P M的毒理学研究是通过生物标志物 b i o m a r k e r 进行判断， 如 I L - 6 i n t e r l e u k i n ． 6 或 I b8 等 ， 对生物 标志物的研究 ， 可提供 P M的毒理效应， 也可以直接用 D N A作 为生物标志物。当前毒理学研究的前沿是生物学活性与毒性量 效的关系研究[删 ， 目前， 多数的方法只能进行定性研究 ， 而单细 胞凝胶电泳法和质粒 D N A评价法则可进行定量研究。 4 今后中国大气可吸入颗粒物健康效应的研究方向 我国对可吸入颗粒物健康效应的研究处于起步的阶段 ， 最 初常用流行病学的调查研究方法。流行病学调查不能从机制上 解决 P M暴露和人体健康之间的剂量一 效应关系， 而且需要时间 较长， 花费较大， 因而国外的众多学者将研究的焦点转入到较简 易、 快速的毒理学方法。但 目前 ， 国内的一些学者利用某一种评 价方法对可吸入颗粒物的一部分， 如有机提取物嗍进行毒性评 价， 缺乏全面的定量评价。 基于 目前国内大气可吸入颗粒物健康影响现状 ，结合国外 研究的进展， 提出今后我国可吸入颗粒物的研究方向 1 重点 应转入到流行病学结合毒理学研究 ，即将流行病学调查研究的 结果， 用毒理学的方法加以验证， 并量化 ； 2 应将可吸入颗粒物 的物理特征、 化学组成与流行病学、 毒理学的评价结果进行更为 深入的研究， 研究应由定性转为定量 ， 找出其剂量一 效应关系， 弄 清 P M致病机制； 3 应对不同污染源， 如燃煤源 、 交通源、 沙尘 源等的可吸入颗粒物进行毒性研究； 4 实验对象应 由动物细 胞、 器官转向到整体动物暴露及暴露人群的细胞、 器官的毒理学 研究， 从而揭示 P M对健康影响的直接原因； 5 对于边远山区 的弱势群体， 因其不良生活习惯和较差医疗条件， 应进行健康教 育与普及。 S 小结 大气颗粒物来自于不同的自然源和人为源，其成分非常复 杂， 包括元素碳和有机碳、 火山有机质 、 金属元素、 硫酸盐、 杀虫 剂、 孢粉等， 这使得难以弄清其对健康影响的毒理学机制。通过 对不同类型大气颗粒物及其不同成分进行研究，国内外的学者 提出了不同的假说， 如以物理特征为基础的假说、 酸性气溶胶假 说、 有害有机成分假说等， 而目 前广泛被接受的一种假说是氧化 性损伤假说。由于大气颗粒物成分的复杂 “ 鸡尾酒效应” _删， 所 以，目 前没有一种假说可以解释大气颗粒物对人体健康损伤的 真正原因。 因此 ， 为了弄清大气颗粒物对人体健康损伤的真正原 因， 必须加强其毒理学及评价方法的研究。 感谢袭著革研究员对论文初稿提出中肯建议。 参考文献 [ 1 ] B a u l i g A ， S o u r d e v a l M， M e y e r M，e t a1 ． B i o l o g i c al e f f e c t s o f a t m o s p h e ri c p a r t i c l e s o n h u ma n b r o n c h i al e p i t h e l i a l c e l l s c o mp a r i s o n wi t h di e s e l e x h a u s t p a r t ic l e s [ J ． T o x i c o l o g y i n v i t r o ， 2 0 0 3 ， 1 7 5 6 7 5 7 3 ． [ 2 ] Ob o t C J ， M o r a n d i MT ， B e e b e T P ， e t a 1 ． S u r f a c e c o m p o n e n t s o f a i r b o me p a r t i c u l a t e ma t t e r i n d u c e ma c mp h a g e a po pt o s i s t h mu g h s c a v e n g e r r e c e p t o r s [ J 3 ． T o x i c o l o g y a n d A p p l i e d P h a r m a c o l o gy， 2 0 0 2 ， 1 8 4 9 8 1 0 6 ． [ 3 ] K i j n z l i N ， K alr R ， S t u d n i c k a M， e t a1． P u b l i c h e a l t h i mp a c t o f o u t d o o r t r a f fi c - r e l a t e d a i r p o l l u t i o n a E u r o p e a n a s s e s s m e n t [ J ] ． L a n c e t ， 2 0 0 0 ， 3 6 5 7 9 5 8 0 1 ． [ 4 ] D o c k e r y D W , P o p C A ， X u X ， e t a 1 ． A n a s s o c i a t i o n b e t w e e n a i r p o l l u t i o n a n d m o r t al i t y i n s i x U ． S ． c i t i e s [ J ] ． N E n g l J Me d ，1 9 9 3 ，3 2 9 1 7 5 3 1 75 9 『 5 1 N e a s L M． F i n e p a r t i c u l a t e m a t t e r a n d c a r d i o v a s c u l a r d i s e m s e 【 J ] ． F u e l P r o c e s s i n g Te c h n o l o gy， 2 0 0 0 ， 6 5 - 6 6 5 5 6 7 ． [ 6 ] P o p e C A ， T h u n M J ， N a m b o o d i r l MM ， e t a 1 ． P a r t i c u l a t e a i r pol l u t i o n 8 s a p r e d i c to r o f m o rt a l i t y i n p ro s p e c t i v e s t u d y o f U ． S ． a d u l t s 【 J 3 -A m Re s p i r Crit Ca r e Me d， 1 9 9 5 ， 1 5 1 66 9 6 7 4． [ 7 ] P o p e Ⅲ C A ， B u me t t R T ， T h u n MJ ， e t a 1 ． L u n g c a n c e r ， e ard i o p u l mo n a r y m o r t al i t y 。 a n d l o n g - t e r m e x p o s u r e t o fi n e p a rt i c u l a t e a i r poU u t i o n J ． J A MA， 2 0 0 2 ， 2 8 7 1 1 3 2 - 1 1 4 1 ． 『 8 ] P e t e rA ， P e r z S ，D o ti n gA ，e t a1．I n c r e a s e si n h e a r t r a t e d u ri n gan a i r p o l l u t i o n e p i s o d e [ J ． A m J E p i d e m i o l o g y ， 1 9 9 9 ， 1 5 0 1 0 9 4 1 0 9 8 ． 维普资讯 1 8 8 环境与健康杂志 2 0 0 6 年 3 月第 2 3 卷第 2 期J E n v i r o n H e a l t h ， M a r c h 2 0 0 6 ， V o 1 ． 2 3 ， N o ．2 [ 9 ] P n p eⅢ C A ，V e r r ie r R L L o v e t t E G ，e t a1 ．H e a r t r a t e v a r i a b i l i t y a s soc i a t e d wi t h p a r t i c u l a t e a i r p o l l u t i o n a n d mo rtali t y i n 2 0 US c i t i e s ， 1 9 8 4 1 9 9 4 [ J ] A m H e a r t J 。 1 9 9 9 ， 1 3 8 8 9 0 - 8 9 9 ． f 1 0 ] A u a n a K ，P a n X C ．E x p o s u r e re s pon s e f u n c t i o n s f o r h e a l t h e ff e c t s o f a m b i e n t ai r pol l u t i o n a p p l i c abl e f o r C h i n a a M e t a a n al y s i s [ J ] ． S c i e n c e o f the To t al En v i r o n me n t ， 2 0 0 4， 3 2 9 3 -1 6 [ 1 1 ] H s i a o WL W， M o Z Y ， F angM ， e t a1 ． C y t o t o x i c i t y ofP M ”a n d P M z s _ l0 a m b i e n t ai r pol l u t a n t s 鹊 肥8 d b y t h e M T Y a n d t h e c o m e t a s s a y s [ J ] Mu t a t R e s ， 2 0 o o ’ 4 7 1 4 5 - 5 5 ． [ 1 2 ] S c h i n s R P F ， L i g h tt m d y J H ， B o n n P J A ， e t a1 ． I n fl a m m a t o r y e ff e c t s of c o a r s e a n d fin e p a r t ic u l a t e ma t t e r i n rel a t i o n t o c h e mi c al and b i o l o g i c al c o n s t i tu e n t s [ J ] ． T o x i c o l o g y and A p p l i e d P h a r m a c o l o g y ．2 0 0 4 , 1 9 5 1 - 1 1 ． [ 1 3 ] D o n al d s o n K ，L i X Y ，M acN e e W．U l t r a f i n e n ano m e t r e p a r t i c l e m edi a t e d l u n g i n j u r y [ J ] ． J A e r o s o l SCi ， 1 9 9 8 ， 2 9 5 5 3 - 5 6 0 [ 1 4 ] 张文丽， 徐东群， 崔九思． 大气细颗粒物污染监测及其遗传毒性研究 [ J ] 环境与健康杂志， 2 0 0 3 ， 2 0 1 3 - 6 ． [ 1 5 ] C al c a b ri n i A 。 M e s c h i n i S ， M a r r a M， e t a1 ． F i n e e n v i r o n m e n t al p a t t i e u l a t e e n g e n d e r s alt e r a t i o n s i n h u ma n l un g e pi t h e l i al A5 4 9 c e l l s [ J ] ． E n v i r o n R e s 。 2 0 0 4 ， 9 5 8 2 - 9 1 ． [ 1 6 ] 白剑英， 赵五红。 杨文敏． 不同交通路 口大气颗粒物有机提取物致 突变性研究[ J ] ． 山西医科大学学报， 2 0 0 2 ， 3 3 5 4 1 7 4 1 9 ． [ 1 7 ] V o g e l z ang P F 。v a n d e r G u l d e n J W， F o l g e ri n g H ， e t a1 ． E n d o t o x i n e x pos u re 8 s a maj o r d e t e r mi n ant o f l u n g f u n c t i o n d e c l i n e i n p i g f a r m e r s [ J ] ． A mJ R e s p i r C r i t C a r e M ed， 1 9 9 8 ， 1 5 7 1 5 - 1 8 ． [ 1 8 ] P o s t W。 He e d e r i k D ， Ho u b a R ． D e c l i n e i n l u n g f u n c t i o n rel a t ed t o e x pos u re an d sel e c t i o n p r o c e s s e s a mo n g wo r k c r i n t h e g r a i n p r o c e s s i n g and a n i m a l f e e d i n d u s t r y [ J ] ． O e c u p E n v i ro n ， 1 9 9 8 。 5 5 3 4 9 3 5 5 ． [ 1 9 ] L i p p m a n n M ． B ack g r o u n d o n h e al t h e ff e c t s o f a c i d a e ro so l s [ J ． E n vi r o n He alt h P