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2 6 8 有色金属 选矿部分 2 0 1 3 年增刊 d o i 1 0 ．3 9 6 9 ／j ．i s s n ．1 6 7 1 - 9 4 9 2 ．2 0 1 3 ．Z 1 ．0 6 9 计算机辅助研究黄铜矿抑制剂的分子结构特征 吴桂叶，刘龙利，张行荣，魏明安，张杰 北京矿冶研究总院矿物加工科学与技术国家重点实验室，北京1 0 2 6 0 0 摘要运用基于靶点的药物分子设计方法，分析黄铜矿、辉钼矿、黄铁矿等硫化矿矿物的晶体结构。通过对药剂分 子靶标的研究，预测黄铜矿抑制剂的分子结构特征。利用M a t e r i a l sS t u d i o5 ．0 软件建立巯基乙酸钠在几种硫化矿矿物表面的 吸附模型，计算并分析真空环境下巯基乙酸钠与几种矿物表面的相互作用能，在原子尺度上揭示了巯基乙酸钠的选择性抑制 机理。验证了前期预测的分子结构特征及计算机辅助技术的有效性，并解释了抑制剂矿物体系的浮选试验。 关键词黄铜矿；抑制剂；巯基乙酸钠；分子结构特征；计算机辅助技术 中图分类号T D 9 2 3 ．1文献标志码A文章编号1 6 7 1 9 4 9 2 2 0 1 3 S O 一0 2 6 8 0 5 自从2 0 世纪末，计算机技术的发展推动了药 物分子设计的研究进展，形成一门新的技术学科 计算机辅助药物分子设计 C A D D ，并取得了卓 越成绩。利用C A D D 方法可以在C h e m d r a w 等画图 软件上随心所欲的绘制不同结构化学分子，计算所 绘制分子的电负性、亲疏水参数、立体构型等参 数。通过这种图示化的展示技术，化学家可以在电 脑屏幕上随意剪裁、连接、拼合分子，得到理想的目 的分子。现在，几乎绝大多数的新药分子设计中， 都或多或少的应用C A D D 方法。现在国内外大的 制药公司都在使用C A D D 以加速新药的研发速度。 基于C A D D 应用的成功经验，随着计算机应用 技术的发展，C A D D 技术也逐渐被引入到浮选药剂 分子设计领域。根据浮选药剂与矿物作用的原理可 以得出药剂分子对矿物的选择性吸附取决于其与矿 物表面的吸附能的差异。利用C A D D 技术，模拟 药剂分子与矿物表面的吸附作用，通过二者相互作 用能的差异，分析药剂分子的浮选性能。事实证 明，利用C A D D 模拟得到的结果与文献报道及浮选 试验是相一致的[ ] 。遗憾的是，目前，在计算机 辅助浮选药剂分子设计中，还没有成功研发出新型 浮选药剂的先例。 如何提高分子设计的命中率及研发速率是制约 药剂分子设计的瓶颈。本文运用C A D D 方法中基于 靶点的药物分子设计方法，分析黄铜矿、辉钼矿、 黄铁矿等硫化矿的矿物晶体结构，通过对分子靶标 的研究，预测黄铜矿抑制剂的分子结构，揭示其选 择性抑制机理，有利于提高分子设计的成功率。利 用M a t e r i a l sS t u d i o5 ．0 软件构建并优化黄铜矿、辉 钼矿等硫化矿矿物表面模型、药剂分子模型、二者 相互作用模型，考察了巯基乙酸钠真空环境下与黄 铜矿、辉钼矿的相互作用，并解释了抑制剂一矿物 体系的浮选试验。 1 试验部分 1 ．1 试验原料 浮选验证试验所用抑制剂巯基乙酸钠为本实验 室合成。 1 ．2 分子建模力场 在对矿物、药剂、矿物一药剂体系进行量子化 学和力场计算工作时，均采用U n i v e r s a l F o r c e F i e l d U F F 。 1 ．2 ．1 矿物晶体模型的建立与优化 利用M a t e r i a l sS t u d i o 中的M a t e r i a l sV i s u a l i z e r 模块，根据矿物晶体的晶胞参数和原子空间占位等 数据建立矿物晶体初始模型。矿物晶体初始模型由 晶胞模型沿解离面切面之后，构建超晶胞得到。解 离面根据文献数据确定或是选择表面能最低的表 面。本文根据文献确定辉钼矿{ 0 0 1 面与黄铜矿 { 1 0 1 l 面为巯基乙酸钠离子的吸附面[ 4 | 。利用 F o r c i t e 模块对矿物晶体模型进行几何优化，并优化 晶胞，使晶体结构处于最低能量状态。 1 ．2 ．2 药剂分子模型的建立与优化 对于很多抑制剂分子来说，手工绘制的分子结 基金项目国家高技术研究发展计划 8 6 3 计划 资助项目 2 0 1 3 A A 0 6 4 1 0 1 收稿日期2 0 1 3 一1 1 - 1 4 作者简介吴桂叶 1 9 8 2 一 ，女，河北保定人，博士，工程师，应用化学专业。 万方数据 2 0 1 3 年增刊吴桂叶等计算机辅助研究黄铜矿抑制剂的分子结构特征“ 2 6 9 “ 构不是最低能量结构，所以需要用构型搜索来确定 抑制剂分子的最低能量空间构型。由浮选药剂的作 用原理可知，巯基乙酸钠分子在矿浆中会发生解 离，对矿物有抑制作用的是巯基乙酸根离子，需要 对巯基乙酸根离子进行几何优化。 1 ．2 ．3 矿物一药剂作用模型建立与优化 采用M a t e r i a l sS t u d i o 软件在U F F 力场条件下 对药剂和矿物表面相互作用建模[ 5 ] 。将优化好的巯 基乙酸根离子模型移动到已优化好的矿物表面，根 据药剂分子与矿物表面可能的结合构型，调整巯基 乙酸根离子的构象，得到巯基乙酸根离子与矿物表面 吸附的初始模型，然后再进行最低能量构象优化。构 象优化参数优化立场U F F ，正则系综 N V T ，温 度2 9 8K ，动力模拟时间3 0p s ，时间步长1f s ， 收敛精度f i n e ，优化几何构型s m a r t 最小化法，范 德华作用力距离1 。2 5n m ，动力学模拟输出轨迹 5 0 。由此得到的最低能量构型作为药剂与矿物的最 优吸附模型。 1 ．2 ．4 矿物一药剂作用模型 根据上节建立并优化好的矿物晶体解理面模型 和巯基乙酸根离子结构模型，把巯基乙酸根离子移 到矿物的解理面上，即巯基乙酸根与矿物作用的初 始作用模型。经过模拟筛选，对初始模型进行最小 能量构象搜索，寻找黄铜矿与巯基乙酸根作用的吉 布斯自由能变化最负的那个构象，得到巯基乙酸根 与黄铜矿作用的最优构型。 1 ．2 ．5 相互作用能分析 对最优的药剂分子一矿物表面作用构型，使用 下述方程计算其相互作用能 A E E 络一l E 药 E 矿J 1 其中△E 、E 络、E 矿、E 药分别代表相互作用 能、优化后的矿物表面一药剂络合物能量、矿物表 面能量和药剂分子的能量。所得到的相互作用能 △E 可以用来衡量相互作用的强度。只有△E 的值 为负值时，吸附才有可能发生，并且这个值越负， 吸附就越容易发生，表示矿物与药剂分子的相互作 用能力就越强。 1 ．3 浮选验证试验 为了简化浮选试验，选择实际应用浮选试验研 究，以验证计算机辅助分子结构设计的合理性。 2 结果与讨论 2 ．1 矿物晶体表面模型 为了提高分子设计的命中率和速度，需要进行 分子靶标的研究。利用M a t e f i a J sS t u d i o 软件分析 黄铜矿 C u F e S O 、黄铁矿 F e s 2 、辉钼矿 M o S 2 的矿物晶体结构。 由于所采用M a t e r i a l sS t u d i o 软件在进行矿物 与药剂的模拟计算时是在真空状态下进行的，因 此，需要构建真空条件下矿物的晶体模型。矿物晶 体经过量子化学优化后的晶体模型如下图l 所示。 对比黄铁矿的晶体结构，其F e 原子位于立方体晶 胞的面中心与角顶，S 原子则组成哑铃状的对硫 [ s 2 ] 2 一结构，矿物表面由F e 原子与S 原子构成， 在矿物的解离面上有铁原子暴露。黄铜矿结晶构造 中硫原子位于晶格内层，矿物表面由F e 原子与C u 原子构成，因此，破碎后黄铜矿表面更多地是暴露 铜原子和铁原子。辉钼矿的S M o S 构造层内互相 、 I7 、f，tcl 图l 优化后的黄铁矿 a ，黄铜矿 b 及辉钼矿 c 晶体结构；蓝色代表F e ，黄色代表s 红色代表C u ，绿色代表M o 。 万方数据 二7 0 ‘ 有色4 - , t L 选矿部分 2 0 1 3 年增刊 以共价键结合，结合相对紧密，在{ O O O l l 面处为 层状结构，层间的结合相对减弱。当辉钼矿受外力 作用时，由于层与层之间十分松弛的吸引力，使得 其极易沿构造层间断裂，从而使强疏水性的S 原子 暴露。 通过分析三种矿物的表面模型，可以看出黄铜 矿与黄铁矿的表面模型具有类似之处，表面裸露 C u 原子和F e 原子，根据溶度积理论，S 原子可以 与C u 原子和F e 原子形成溶度积大的C u S 和F e S 。 由此可以预测黄铜矿中的C u 原子和F e 原子与巯基 乙酸根离子中的S 原子相互租用；辉钼矿因为S S 间的相互排斥不能结合，从而达到选择性吸附的 目的。 2 ．2 药剂分子模型 根据浮选药剂结构与性能的构效关系，可以归 纳出有机抑制剂分子的结构 X 厂R Y 。 有机抑制剂中x 为矿物亲固基，Y 为亲水基， R 为烃基。 据此可以得出，用作硫化矿抑制剂的有机化合 物，在结构上必须满足以下特点 1 抑制剂分子至少要具备两个极性基，包括 对矿物表面作用较强的亲固基和亲水l 生强的亲水基； 2 根据浮选药剂理论中抑制剂的作用原理， 抑制剂分子的亲水性越强，抑制能力越强； 3 根据亲水一疏水能力的平衡原理，为了保证 抑制剂的强亲水性，抑制剂分子中的烃基原则上越 短越好。 巯基乙酸钠分子晗好符合上述特点。以巯基乙 酸钠为例研究黄铜矿抑制剂的作用机理。优化得到 的巯基乙酸根离子模型如图2 所示。 图2 巯基乙酸根离子模型 注图中数据为各个 原子上的Q E q 电荷 2 ．3 矿物一药剂的吸附构型 在巯基乙酸对黄铁矿的抑制机理研究中1 3 ] ，模 拟了黄铁矿与巯基乙酸的作用模型 图3 a 。该模 型指出，药剂分子成平卧式吸附在矿物的解理面 上，吸附作用主要来源于带负电荷的0 原子、S 原 子与解离面上暴露的带正电的F e 原子的相互作用。 根据上述我们对黄铁矿与黄铜矿的矿物晶体结构分 析，二者晶体结构具有类似之处，推测黄铜矿与巯 基乙酸根离子的相互作用模型，是否也存在相似的 作用模式 如果我们的推测得到证实，那么不仅可 以验证计算机辅助分子设计的有效性，还可以对后 续的从矿物晶体结构推测浮选药剂分子结构的研究 方法具有指导作用。 G WP o l i n g 等人[ 6 ] 的研究中提出了巯基乙酸 与矿物作用的作用方式。该研究证明巯基乙酸可以 取代已吸附在矿物表面的黄药分子，红外光谱结果 表明巯基乙酸的官能团一S H 可以与矿物表面键合， 形成了化学吸附层，牢固地吸附在矿物表面。巯基 乙酸根离子经最低能量构型优化后的分子模型如图 a 1 1 c 图3 优化后巯基乙酸根离子与黄铁矿 a 、黄铜矿 b 及辉钼矿 c 作用的最低能量构型 万方数据 2 0 1 3 年增刊吴桂叶等计算机辅助研究黄铜矿抑制剂的分子结构特征 ‘2 7 1 2 所示，巯基乙酸根的亲水基团一C O O 一中两个0 原 子带电荷为一0 ．6 5 6 e 、一0 ．6 2 7 e ，极性官能团一S H 电 荷为一0 ．4 1 4 e 。根据基团电负性原理，电负性越大， 与金属离子成键的可能性越大。所以，我们据此推 测，巯基乙酸根离子极有可能是通过带负电的0 原 子和S 原子在硫化矿表面上进行吸附。 接下来，对矿物晶体模型进行几何优化，获得 晶体结构的最低能量构象。模拟巯基乙酸根离子与 此矿物晶体构象的相互作用，得到巯基乙酸根离子 与矿物的最佳模型，如下图3 。 图3 b 为巯基乙酸根离子在黄铜矿{ 1 0 1 } 面上的最低能量构象，图3 c 为巯基乙酸根离 子在辉钼矿{ 0 0 0 1 表面上的最低能量构象。对比 巯基乙酸根离子与三种矿物的最低能量构象巯基 乙酸根离子都是以平卧的方式吸附在矿物表面上， 但是相互作用能却有极大的差别。这种差别来源于 矿物表面原子的不同。黄铜矿表面有裸露的C u 原 子，可以与一S H 相互作用；而辉钼矿表面裸露的是 S 原子，当一S H 与之相互靠近时，则产生同性原子 间的排斥力量。这说明巯基乙酸根离子中的一S H 在 与矿物结合中起着关键性的决定因素。 由上述分析可知，分子模拟结果符合我们的预 测。陈建华[ 7 ] 在研究中运用基团电负性和软硬酸 碱理论对巯基乙酸与黄铜矿的作用模型做了分析， 指出与黄铜矿结合的官能团是巯基，与本研究结果 一致，但是并未给出形象、直观的具体作用模式。 通过分子模拟不仅解决了这个问题，更重要的是证 明了上述对黄铜矿抑制剂的分子结构特征的预测， 证明了计算机辅助分子设计的有效性。 2 ．4 相互作用能分析 通过模拟药剂与矿物的作用得到的相互作用能 可以用来衡量药剂与矿物作用能力的强弱。我们期 望得到负值的A E ，因为此值越负，就说明吸附越 容易发生，与矿物的相互作用能力就越强。通过模 拟计算所得A E 值计算结果见表1 。 表1 巯基乙酸钠与矿物的相互作用能 由表1 可知，在真空体系的模拟中，△E 钼矿 表面与巯基乙酸根离子的△E 值为正值，而黄铜 矿、黄铁矿表面与其值均为负值，说明黄铜矿、黄 铁矿表面均能与巯基乙酸根离子发生吸附。进一 步分析，可以发现，巯基乙酸根离子与黄铁矿 一1 0 0 7 ．6 1k J ／m 0 1 的△E 值大于黄铜矿 一1 5 7 ．6 1 k J ／m 0 1 ，这种吸附能的差异与其最佳吸附构型的差 别相吻合。黄铁矿与药剂分子吸附模型中，巯基与 羧基同时起吸附作用；而黄铜矿与药剂分子的吸附 模型中，只有巯基起吸附作用，导致其抑制作用不 如黄铁矿。这说明可以通过增加或者强化作用靶点 提高药剂的吸附作用。 2 ．5 浮选验证试验 对某铜钼矿采用巯基乙酸钠进行铜钼分离，改 变抑制剂用量试验，结果见表2 。随巯基乙酸钠用 量增大，钼粗精矿品位提高，含铜降低，明显提高 选矿指标。这表明巯基乙酸钠对铜钼具有明显的选 择性。也验证了分子模拟的准确性。 表2对于某铜钼矿的巯基乙酸钠铜钼分离浮选 试验结果 ／％ 3 结论 本论文运用C A D D 方法中基于靶点的药物分子 设计方法，对作为靶标的黄铜矿、辉钼矿、黄铁矿 等硫化矿的矿物晶体结构进行研究。根据黄铜矿的 晶体结构，结合晶体结构与浮选药剂分子作用原 理，预测黄铜矿小分子抑制剂的分子结构。总结出 黄铜矿抑制剂的分子结构特征 1 抑制剂分子 至少要具备两个极性基，包括对矿物表面作用较强 的亲固基和亲水性强的亲水基； 2 抑制剂分子 的亲水性越强，抑制能力越强； 3 抑制剂分子 中的疏水碳链一般要求越短越好。 运用C A D D 方法，计算辉钼矿、黄铜矿等硫化 矿矿物与巯基乙酸根离子的△E 值，探索巯基乙酸 钠的选择性吸附机理。结果表明，巯基乙酸根离子 在辉钼矿表面的△E 值为6 0 ．6 2k J ／t o o l ，△E 值为正 值，说明二者不能形成稳定吸附。巯基乙酸根离子 与黄铜矿表面的△E 值为一1 5 7 ．6 1k J ／t o o l ，主要通过 下转第2 7 4 页 万方数据 2 7 4 有色金属 选矿部分2 0 1 3 年增刊 低，这是3 号硅钙板密度最小的原因之一。 水化初期，以硅酸三钙、硅酸二钙和铝酸钙水 化生成水和硅酸钙和水合铝酸钙凝胶等反应为主。 水化后期，水合硅酸钙继续反应生成托贝莫来石晶 体，使得硅钙板进一步硬化，在氢氧化钙和二水硫 酸钙激发作用下，铝酸钙继续反应生成钙矾石，3 号硅钙板中钙矾石含量最大，这可能是其密度最小 的另一原因。 参考文献 [ 1 ] 杨利香，施钟毅．“十一五”我国粉煤灰综合利用成效 及其未来技术方向和发展趋势[ J ] ．粉煤灰，2 0 1 2 ，2 4 4 4 9 ． [ 2 ] 王瑾，杨剑，赵良庆，等．脱硫石膏的综合利用现 状[ J ] ．环境工程，2 0 1 2 ，3 0 2 4 6 7 4 6 9 ． [ 3 ] 杨权成，马淑花，谢华，等．高铝粉煤灰提取氧化铝 的研究进展[ J ] ．矿产综合利用，2 0 1 2 ，3 3 3 3 7 ． [ 4 ] 荣令坤，张金山．粉煤灰标准砖捏混及蒸养条件的试验 研究[ J3 ．新型建筑材料，2 0 1 0 ，3 7 2 6 4 6 6 ． [ 5 ] 张金山，赵俊梅，叶俊佩，等．硅钙渣、脱硫石膏和粉 煤灰对加气混凝土性能影响试验研究[ J ] ．粉煤灰综合 利用，2 0 1 3 ，2 7 1 4 0 - 4 3 ． 1 6 jZ H A N GJ i n s h a n ，K h a t i bJM ．U s i n gw h e a th u s ka s h w a s t ei nt h e p r o d u c t i o n o fas u s t a i n a b l er e a le s t a t e c o n s t r u c t i o nm a t e r i a l [ J ] ．R e a lE s t a t ea n dD e v e l o p m e n t E c o n o m i c sR e s e a r c hJ o u r n a l ，2 0 0 8 ，1 1 l8 2 9 ． [ 7 ] 张金山，曹钊，曹永丹．一种利用工业固体废料制作 保温隔热板的方法中国，C N l 0 3 3 1 9 1 1 8 A [ P ] ．2 0 1 3 9 - 2 5 ． 、 仓 仓 仓 仓 仓 命 仓 仓 岔 岔 岔 岔 令 命 岔 仓 岔 岔 命 岔 仓 岔 仓 岔 岔 命 岔 岔 岔 岔 命 岔 岔 岔 上接第2 7 1 页 静电力作用在黄铜矿表面稳定的吸附。通过与对比 巯基乙酸根离子与黄铜矿和黄铁矿的最佳吸附构 型，从原子角度分析其作用能的差别，得出抑制剂 优化的指导方向。并通过浮选试验验证了计算机辅 助分子设计的有效眭。借助分子模拟技术，从原子 尺度直观的揭示药剂分子在矿物表面的作用方式， 寻找药剂分子的最佳构型，为高选择性药剂的研发 提供新的原子层面的分析技术，这为丰富和完善浮 选理论提供了一个工具和平台。由于本方法不依赖 于试验，将大大减少药剂筛选所需要的试验和检 测，不仅能起到节约资源、提高经济效益的作用， 还使得探索、设计空间可以无限扩展，有效提高药 剂分子研发的效率。 参考文献 [ 1 ] 王福良，罗思岗，孙传尧．利用分子力学分析黄药浮选未 活化菱锌矿的浮选行为[ J ] ．有色金属 选矿部分 ，2 0 0 8 4 4 3 4 7 ． [ 2 ] 普拉蒂普．浮选药剂的分子模拟及合理设计[ J ] ．国外金 属矿选矿，2 0 0 4 I O 2 8 3 4 ，2 4 ． [ 3 ] 陶坤，魏明安．巯基乙酸选择性抑制机理的分子模拟研 究[ J ] ．矿冶，2 0 1 1 ，2 0 2 1 5 一1 9 ． [ 4 ] 周乐光．工艺矿物学[ M ] ．北京冶金工业出版社，2 0 0 7 ． [ 5 ] P r a d i p ，BR a i ，TKR a o ，e ta 1 ．M o l e c u l a rM o d e l i n go f I n t e r a c t i o n so f A m y lH y d r o x a m a t e s w i t hC a l c i u m M i n e r a l s [ J ] ．J ．C o l l o i dI n t e r f a e eS c i ．，2 0 0 2 ，2 5 6 1 1 0 6 1 1 3 ． [ 6 ] G ．W ．P o l i n g ，Q iI J i u ．巯基乙酸浮选抑制黄铜矿的研究 [ J ] ．国外金属矿选矿，1 9 8 9 4 3 0 3 6 ． [ 7 ] 陈建华，冯其明，卢毅屏．巯基乙酸对闪锌矿和黄铜矿的 抑制作用研究[ J ] ．矿产保护与利用，2 0 0 2 5 2 2 2 4 ． 万方数据