生物纳米技术研究与应用进展.pdf

第6 3 卷第1 期 2011 年2 月 有色会属 N o n f e I T O I l 8M e t a l s V 0 1 ．6 3 ．N o ．1 F e b ．20ll D O I 1 0 ．3 9 6 9 ／j ．i s s n ．1 0 0 1 0 2 1 1 ．2 0 1 1 ．0 1 ．0 1 7 生物纳米技术研究与应用进展 战天宇 南京大学生命科学院，南京2 1 0 0 4 6 摘 要 1 - 物纳米材料具有稳定的物珥 化学忭质，较高的物理强度，较好I 约 t - 物相容性、生物降解性，表现出特有的小尺寸效 应、表面效J I ；f 以及量子效应，在医学I 具自，微量、岛效、稳定的特性。f n l 顺r 医用生物纳米技术的发展．并对其在医学诊断、药物载 体、纳米治疗t 方面进行综述。 关键词牛物纳米技术；疾病诊断；综述；药物载体；磁介导热疗 中图分类号R 3 1 8 ．0 8 ；T B 3 8 3 文献标识码A文章编号1 0 0 1 0 2 1 1 2 0 1 1 0 1 0 0 7 2 0 6 1疾病诊断中应用的纳米技术 1 ．1 纳米传感器 纳米生物传感器是利用纳米材料实现了传感器 结构的超微化。纳米传感器具有无可比拟的优越 性，而利用纳米材料制成极为灵敏的生物和化学传 感器，可以对各种高致病性疫病进行早期诊断。自 从1 9 9 0 年英国首先报道研制成功了一种用于糖尿 病人自我检测血糖浓度的葡萄糖酶生物传感器之 后，在这种传感器制造中采用了丝网印刷技术印制 电极和酶层，实现了大批量生产。除此以外，快速分 析葡萄糖、谷氨酸、乳酸、乳糖、半乳糖等多功能生物 传感器以及通过测定生物肌体内j 磷酸腺苷 A T P 变化的新鲜度传感器也都已得到实用。2 0 0 4 年，蔡 沛祥等人利用溶胶一凝胶技术，并结合交联技术，通 过双功能试剂把抗体固定在电极表面，制得电流型 和电位型免疫传感器，该技术在传感器硅摹板t 添 加抗原和抗体，加电状况下可快速识别病毒的种类。 使用纳米材料制成的传感器检测，利用不同病毒抗 原与硅基板I 二的抗体结合时，电流会发生不同变化， 由此可识别病毒种类，而且只需要不到1 0 m i n 的时 间就可以确定病毒。根据这类传感器所具有的功 能，能快速而灵敏地探测出动物血液中各指标的变 化，为准确的判断各种疫病的致病机理提供便利，从 而达到更准确的找到治疗重大疫病的町行性方 案1 一引。 收稿日期2 0 1 0 1 0 一1 1 作者简介战天7 } 1 9 9 0 一 ．男．北京市人．主要从事生物材料等方 面的研究。 1 ．2 纳米标记物 传染病检测中对病原菌通过P C R 方法进行核 酸检测已经成为疫情监测的常规方法。但是，目前 荧光实时定鼍P C R 技术中使用的引物是通过荧光 染料进行标记的，荧光染料具有稳定性差，检测光谱 范围小的缺点。纳米材料制成的发光物具有光谱范 围广，稳定性好的优点。金、银纳米粒子标记物，在 加入r 荧光染料后，可以更方便的看到特定受体和 蛋白发生反应。由于纳米标忠物在同一光谱下可以 多种荧光，所以可以同时标记多个探针，对样品同时 进行多种核酸检测．大大提高了检测的效率。在诊 断中，可利用这砦感应器去寻找细胞产生的畸形蛋 白质。2 0 0 7 年6 月，美国普度大学 P u r d u eU n i v e r s i ． t y 的研究人员开发了一种新的传输系统，将带有 D N A 的纳米颗粒附着在细菌表面，利用细菌作为载 体，将D N A 传送到细胞核当中。使细胞成功的产生 发绿色荧光的蛋白，进而对病菌进行检测。”“。 1 ．3 微流控技术 微流控技术又称微流控全分析系统 m i c r ot o t a l a n a l y s i ss y s t e m ，通过微细加工技术在芯片上构建 微流路系统，加载生物样品和反应液后，在压力泵或 者电场作用下形成微流路，于芯片上进行一种或连 续多种的反应，达到对样品高通量快速分析的目的。 该技术应用于免疫分析中，使其具有很强的灵敏性 和特异性。2 0 0 1 年，K i i c h i 等人应用微流控技术于 癌症诊断中，简化了常规检测中的繁琐步骤，并且比 传统E LI S A 检测要迅速和灵敏。2 0 0 3 年，我国学 者蒋兴宇等利用纳米和微流控技术平行连续稀释检 测人血浆中的人免疫缺陷病毒 H 1 V 抗体，通过微 流控通道引入多种抗体包被在表面纳米纤维薄膜 万方数据 第1 期战天字乍物纳米技术研究与应用进展 7 3 上，然后从垂F f 方向引入含有抗体的Ⅱi L 清，最后通过 带有荧光的二抗成像聩化榆测，由T 以在一次试验中 同时进行多个抗原- 抗体相f f 作用的检测。用仪相 当于常规检测于分之一共至万分之一的样品和试剂 用最，快速、准确的检测。TH I V 的多种抗原．抗体相 互作用。2 0 0 5 年，H e r r 研究小组将毛细管凝胶电泳 与免疫分析相结合，并建立了微分析平台，通过芯片 凝胶电泳分离和检测离抗原、抗体和抗原．抗体复合 物。5 。引。 1 ．4 纳米基因芯片 基阂芯片是进行分子生物研究和分子诊断的蓖 要工具。利用多数生物分子所带的正、负电荷，用电 流集中测试板上的分子。基因芯片主要包括D N A 的电子标记、D N A 探针、分子杂交等技术的整合一1 。 该技术主要用于微牛物诊断，根据带电荷的未知生 物分子能与芯片上的已知分子特异性地结合情况， 从而对其进行分析。该技术有助于检测和识别细菌 毒素，鉴别抗药性基冈突变，对传染病的诊断和治疗 十分有利。2 0 0 7 年，禽流感病原微生物的鉴别中， 由于流感病毒种类繁多．而临床表现上又较为多样， 用纳米技术所制的携带各种疫茵并能精确释放的微 芯片，I 口r 避免进行多次免疫接种造成的应激损失，而 且可以大大提高免疫效果一’。 1 ．5 量子点技术 量子点 也称q q 点 是如硅之类材料的碎片， 体积微小，在紫外线照射下有独特的光芒，可帮助识 别蛋白质、脱氧核糖核酸，以及其他生物分子是如何 在细胞内搭七不I 司的运输’】具的‘⋯。首先，研究人 员用某种材料涂在量子点表面，使量子点能专一地 吸附到他们想要追踪的分子上，然后把那峰有涂层 的量子点注入实验室培养皿中生长的细胞内。一旦 量子点捕捉到日标，研究人员只要观察色光的踪迹 就能知道它们的走向。鼍子点和其他纳米材料能清 楚地发现血液和组织取样中的病变，纳米标记物在 同一较宽的光谱范I 嗣内可以发不同的光。冈此呵以 用发不同光的纳米材料对检测的病原体卜的标志性 蛋门质和该标志性蛋门质的抗体进行标记，这样就 可以对样晶中的病原洧以及宿主通过免疫反应产生 的抗体l 最值情况l d 时进行榆测。 1 ．6 荧光纳米晶[ 即半导体纳米晶 N C s ] 生物探 针检测方法 2 0 0 8 年1 2 月2 5 日，王雅丽等人建莎磁性纳米 颗粒从肿瘤患者外周m L 中寓集与纯化肿瘤细胞的方 法，应用荧光纳米脯，扛物探针检测方法，实现埘肺癌 早期微转移的诊断。从体外培养人肝癌细胞和肺癌 细胞，采集健康人外周血单个核细胞 P B M C ，将 P B M C 与肝癌细胞和肺癌细胞按比例混合，通过磁 粒抗体复合物富集癌细胞，用荧光纳米晶探针进行 肺癌特异性签定。结果在光镜下可见较多的人肝癌 细胞和人肺癌细胞与磁性纳米颗粒紧密结合，而 P B M C 与磁性纳米颗粒不结合。荧光显微镜下可见 荧光纳米品表面蛋白A 探针特异性地与肺癌细胞 结合产生荧光信号，但与肝癌细胞不结合，无荧光信 号出现。 1 ．7 基因诊断 基因诊断是利用分子杂交及荧光技术检测 D N A 片段，已经为基阗诊断在临床上的应用带来了 巨大的发展前景。研究表明，利用纳米技术，如利用 金纳米微粒结合杂交D N A 片段，很容易进入机体细 胞核，并与核内染色体组合，具有较高的特异性，可 以克服目前基因诊断所面临的一砦困难和问题，进 一步提高了，基因诊断在实验室中的地位。科学家通 过超顺磁性氧化铁纳米粒脂质体对肝癌的研究，提 高r 直径3 r a m 以下的肿瘤检测率。结果表明，纳米 微粒对肿瘤早期发现、早期诊断具有蓐要意义。 2 纳米颗粒用于药物传递的载体 传统的给药方式不能达到微最、高效、稳定、靶 向等日标，利用纳米颗粒作为药物和基因输送载体， 可延长药物作用时间，可达到靶向输送日的，可增强 药物效应，减轻毒副反应，可提高药物的稳定性，可 保护核酸类药物，防止其被核酸酶降解，可帮助核苷 酸分子高效转染细胞，并起到靶向定位作用，可建立 一些新的给药途径。 2 ．1 纳米基因载体 就I j 前而占，纳米载体的携带日标主要是具有 治疗或研究作用的药物或基因。将D N A ，R N A 等基 因分子包裹在纳米颗粒的内部或吸附在其表面，然 后在其表面偶联特异性的靶向分子 如特异性配 体、克隆抗体等 ，通过靶向分子与细胞表面受体结 合，在细胞摄粒作用下将目标葳闪引入细胞内．从而 实现安全有效的靶向性基因治疗或其他作用⋯。 纳米材料一般具有牛物兼容件和可生物降解性，不 会导致细胞转化与死亡。纳米载体还可以介导外源 基闪在细胞染色体D N A 中的髂合，从而获得转旗阂 长期稳定的表达。纳米基闪载体的种类分为金属纳 米颗粒，无机非金属纳米颗粒。生物降解性高分子纳 米颗粒。I 型胶原蛋l L j 是最早用于组织] 程的堆冈 万方数据 7 4 有色金属第6 3 卷 载体，1 9 9 6 年，F a n g 等采用I 型胶原蛋白载体成功 地将编码骨形态发生蛋白和人的甲状旁腺素基因导 入靶细胞，治疗基因发挥作用成功修复股骨体缺损。 1 9 9 9 年，D u r r b a c h 等将荧光标记的G 2 5 0 单克隆抗 体与D N A 结合，在瘤细胞结合抗原的内吞作用下进 入肾癌细胞。研究结果表明，该载体短时间内不被 溶酶体融合，能防止核酸酶的降解，并在核周有效释 放D N A 。2 0 0 0 年，D a n 等利用硅颗粒和脂质体混合 与D N A 一起转染细胞，发现其转染效率比单纯的脂 质体要高8 倍左右。2 0 0 1 年，向娟娟等用葡聚糖包 覆磁性氧化铁纳米粒，吸附D N A 后，能保护其免遭 核酸酶降解，同时用体外基因转染来证实该纳米颗 粒用于基因载体的可行性。2 0 0 2 年，W a r d 等用聚 乙二醇对P L L ／D N A 表面进行修饰，修饰后的复合 物表面电荷减少，再结合叶酸，利用叶酸对受体的靶 向作用，使非特异性结合受到抑制，基因转导效率是 未修饰复合物的2 0 0 0 倍。2 0 0 2 年，W o l s c h e k 等把 P E G 和P E I ／D N A 复合物共价结合，再连接特异性配 体，靶向介导基因导入受体表达的人肝癌细胞，能检 测到高水平的报告基因表达。2 0 0 3 年，肖苏尧 等⋯1 用P L L 结合淀粉制备纳米颗粒，P L L 的量能控 制表面电荷和结合D N A 的量，结果证明这一载体能 有效保护D N A 不被D N a s eI 降解，并且防止超声波 的破坏，成功地将绿色荧光蛋白质粒D N A 转入 M C P 2 7 细胞中。聚乳酸．羟基乙酸共聚物具有可降 解性和低毒性，同样可用于P L L ／D N A 表面的改性。 2 0 0 4 年，W e l z e l 等引通过一个容易并且重复性好的 过程制备D N A ／磷酸钙纳米共聚物，该粒子粒径小， 稳定性好，即使放置数周后也不会失活。2 0 0 6 年， M i c h a e l 等H3 J 用生物可降解的双硫键交联P E I ，获得 了稳定的P E I ／D N A 复合物，对不同分子量的P E I 及 其交联方式进行比较，结果表明高分子量P E I ／D N A 复合物的交联物显现正电荷，尺寸为1 0 0 ～3 0 0 n m ， 只有这种复合物才能增强抵抗聚阴离子的交换作用 和高离子强度。并且与血液成分如白蛋白的作用不 强，有望用于体内基因释放的研究。2 0 0 7 年，唐秋 莎等、1 用表面偶联活性有机功能基团的复合磁性 纳米粒子 锰锌铁氧体 为载体，在外加磁场的作用 下将p E G F P 质粒D N A 有效的转入C O S 2 1 细胞，获 得蛋白表达。2 0 0 7 年，L i n 等‘”1 制备了一种含有二 硫键的P A M A M 2 D 新型低毒的纳米载体 S S 2 P A A s ，在模拟生理条件下该载体相对稳定，但 在一定浓度的二硫代苏糖醇，模拟细胞质的还原环 境下会高效降解，对C O S 2 7 细胞的转染效率要高于 枝化的2 5 k DP E I 。2 0 0 7 年，M a o 等钊制备了水溶 性阳离子N ，N ，N 2 三甲基壳聚糖衍生物和聚异丙基 丙烯酰胺的共聚体，与D N A 结合，该基因载体在变 温下介导H E K 2 9 3 细胞转染效率要高于2 5 ℃恒温 培养的效率。 2 ．2 纳米管载体包裹P E G 并连接一种活性短肽 R G D 在纳米载体如单壁碳纳米管上包裹P E G 并连 接一种活性短肽R G D ，可以建立一种安全、高效的 药物传递方法和显影方法，用于诸如癌症等疾病的 治疗一“。2 0 0 7 年，T a n g 等通过自组装程序形成一 种聚乙二醇- 脑磷脂共聚物 p o l y e t h y l e n eg l y c o l p h o s p h a t i d y l e t h a n o l a m i n e ，P E G ．P E ，携带抗癌药物多柔 比星，可增加入非小细胞肺癌 A 5 4 9 细胞的内吞作 用和多柔比星的细胞毒性。2 0 0 8 年，V i l l a 等副利 用靶向序列R G D 修饰、连有放射性同位素标记、利 用寡核苷酸进行自组装，构建了一种多功能单壁碳 纳米管 s i m p l e - w a l l e dc a r b o nn a n o t u b e s ，S W N T s ，能 够特异性识别互补序列并可在体内进行自组装。 2 0 0 9 年，L i 等刈利用P E G 修饰包有抗癌药物多柔 比星 d o x o r u b i c i n 的脂质体后再连接转铁蛋白，对 接种人肝癌细胞 H e p G 2 的小鼠进行治疗，研究发 现荷瘤鼠肿瘤部位药物聚集量明显增加，并且显著 降低了药物在心脏和肾脏的聚集，降低了抗癌药物 的副作用。2 0 0 9 年，P a n 等‘2 叫利用聚乙二胺枝状物 修饰多壁碳纳米管 p o l y a m i d o a m i n ee n d r i m e rm o d i ． f l e du h i ．w a l l e d e a r b o nn a n o t u b e s ，d M N T s ，以此携带 F I T C 标记的c - m y c 反义引物与人乳腺癌细胞 M C F 一 7 共培养，1 5 m i n 内就进入细胞并且限制肿瘤细胞 的生长，显著降低了c ．m y c 基因的表达。 3纳米材料作用于靶细胞 3 ．1 肝癌纳米粒靶向治疗 肝癌靶向治疗是利用具有一定特异性的载体， 将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运 送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在 特定的靶细胞、组织或器官内。而不影响正常细胞、 组织或器官的功能，从而提高疗效，减少毒副作用的 一种方法。1 9 9 7 年，D eV e r d o e r e 等一研制了聚氰 基丙烯酸异丁酯纳米粒 P I B C A ，并考察它对M D R 的逆转情况，发现对于P 3 8 8 多药耐药型细胞，P I B ． C A 纳米粒在细胞内的累积水平比游离D X R 高1 5 倍。2 0 0 0 年，于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒 5 2 F u E 2 S L E 冻干粉剂能明显改变氟尿嘧啶在体内 万方数据 第1 期战天宇生物纳米技术研究与应用进展 7 5 的分布，约7 0 ％药物浓集于肝。2 0 0 0 年，陈江浩等 实验表明阿霉素a - 聚氰基丙烯酸正丁脂纳米粒 N A D M 可以改变阿霉素的体内分布特征，对肝、脾 表现出明显的靶向性，而血、心、肺、肾中的药物分布 减少。2 0 0 1 年，孙铭等选择生物村{ 容性可降解的聚 乳酸一聚乙醇酸共聚物 P L G A 纳米材料制备去甲斑 蝥素纳米控释抗肿瘤制剂，通过体外抗肝癌细胞 S M M C 2 7 7 2 1 抑瘤实验和体内抗小鼠肝癌和肺癌抑 瘤实验均表现出明硅的肿瘤抑制作用。2 0 0 3 年，曹 献英等证实r 磷灰石纳米粒子具有体外抗肝癌作 用，细胞增殖阻滞于G l 期，阻碍生长周期的进展， 导致癌细胞胀亡。 3 ．2 肝癌纳米磁靶向热消融 将特定的组织和器官加热至4 l 一4 6 ℃之间，使 癌细胞受热死亡，以达到治疗目的的方法称为热疗。 而热凝 1 1 4 是通过加热将温度升至5 6 ℃以上，使升温 处的组织或相应器官产生大范围的坏死、凝固和碳 化，亦称之为热消融或热切除‘”，。磁介导热疗是将 磁性材料导人肿瘤区域后．置于一功率足够大、频率 足够高的交变磁场中，通过磁滞效应，弛豫效应等使 交变磁场能量转变为热能，诱导瘤区温度升高到 4 l ℃以上以治疗肿瘤的方法。目前常用的磁材主要 有磁流体 m a g n e t i cf l u i d ，M F ，磁性脂质体 m a g n e t o l i p o - s o m e s ，M L ，磁性玻璃陶瓷微粒，磁棒 m a g - n e t i t es t i c k ，M S 纳米磁性材料的肿瘤热疗更具优越 性，表现为 1 磁性纳米粒子在交变磁场的作用下 会吸收磁场热量而产生热量，升温效果更明显； 2 由磁性纳米粒子制成的分散均匀的磁流体可以被肿 瘤细胞所摄入，均匀分散在肿瘤中，克服了其他热疗 方案热效率低．热分布不均匀及易出现冷点等J ’U J 题； 3 氧化铁微粒由于其具有极小的毒副作用和较好 生物相容性； 4 磁性纳米粒子易制成分散均匀的 磁流体，便于给药。2 0 0 2 年，世界上第一例应用的 磁性药物靶向治疗的临床试验由德国的L a b b e 等完 成i 2 3J 。2 0 0 2 年，M o r o z 等一刮将y ．F e 2 0 3 粉悬浮在碘 油中，经肝动脉灌注治疗兔V X 2 肝癌。他们还证实 大肝癌的温升率几乎是小肝癌的2 倍，坏死面积更 大，更适J f } 于A E H 治疗旧引。2 0 0 3 年，龚连生等证实 在磁场的作用下，磁性阿霉素白蛋白纳米在大鼠移 植性肝肿瘤中的聚集明显增加。2 0 0 3 年。M i ． n a m i m u r a 等旧叫经肝癌大鼠的肝动脉插管注入粒径 5 ．9 44 - 0 ．4 4 n m 的M F ，证明癌岛温叮导致周围组 织发热．超选择插管有助于降低该反应，提高靶区的 铁含量或快速升温也可降低该反应。 4 应深入研究的问题 利用生物纳米材料对疾病进行诊断利用的是传 感器结构的超微化。纳米传感器具有无叮比拟的优 越性，可以对各种高致病性疫病进行早期诊断。利 用纳米颗粒作为药物和基因输送载体能达到微最、 高效、稳定、靶向等目标，可延长药物作用时间，可增 强药物效应，减轻毒副反应，町提高药物的稳定性， 可保护核酸类药物防止其被核酸酶降解，可帮助核 苷酸分子高效转染细胞，并起到靶向定位作用。肝 癌靶向治疗将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质 选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应 尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响 正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效，减少 毒副作用。 纳米材料以其优异的物理特性，近年来一直是 科学研究的热点。而大多数莺要的生物分子都在这 一范围内，因此纳米技术与生物工程的结合势在必 行。在生物医学的研究方面，一直存在着一道门槛， 就是如何对人体内精细的结构进行直接治疗。纳米 材料如同救世主一样出现了。它做成的生物探针不 仅能检测人体内的健康情况，更能为生物分子水平 的治疗提供有效的工具。因此，生物纳米技术的出 现将使人类医学发生质变。外科手术建立在几个世 纪以来所积累的解剖学知识上，微生物的发现阐明 了卫生和防腐剂的好处。而如今，随着对人体原子 水平结构知识了解的增长，可以在纳米水平上对疾 病进行治疗。纳米医学是对人生物纳米技术的自然 运用，毕竟，人体是生物分子的最大功能体现。这对 于纳米医学是理想的，因为人们能使用自然界已经 给予的材料。 生物纳米材料与人体的相容性，纳米材料是否 会使人体产生免疫反应。可检测生物材料与纳米材 料问的相互作用。 将D N A 和R N A 等基冈分子包裹在纳米颗粒的 内部或吸附在其表面，偶联特异性的靶向分子 如 特异性配体、克隆抗体等 ，这种偶联作用是否会使 周围的酶失活。 由磁1 乍纳米粒子制成的分散均匀的磁流体叮以 被肿瘤细胞所摄入。均匀分散在肿瘤中，是否回扩散 到周罔正常的细胞而使其坏死、凝【弼和碳化。 万方数据 7 6 有色金属第6 3 卷 参考文献 [ 1 ] 卢世壁．纳米技术在生命科学发展中的地位和作用fJ ] ．中国医学科学院学报，2 0 0 2 ，2 4 2 1 1 l 一1 1 3 ． [ 2 ] 蔡沛祥，梁汝萍。邱建丁，等．溶胶凝胶H B s A b 膜免疫传感器的研制与应用[ J ] ．高等学校化学学报，2 0 0 3 ，2 4 5 7 9 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e c tr o p h o r e s i s - b a s e di m m u n o a s s a y sf o rt e t a n u sa n t i - b o d y a n dt o x i n [ J 】．A n a lC h e m ，2 0 0 5 ，7 7 2 5 8 5 5 9 0 ． [ 8 ] 邢谮．纳米基因芯片在微牛物学分子诊断中的应用[ J ] ．西部医学，2 0 0 3 ，l 1 7 0 一7 4 ． [ 9 ] 邓君明，娄晓亚．纳米技术及其在动物科学中的应用前景[ J ] ．饲料广角，2 0 0 3 。 1 0 1 3 一1 7 ． [ 1 0 ] 杨文胜，高明远，白玉自．纳米材料与生物技术[ M ] ．北京化学工业出版社，2 0 0 5 1 5 4 1 5 7 ． 【1 1 ] 郭淦华，段晓明，刘晓宇，等．羟基磷灰石纳米颗粒载体介导h G M 2 C S F 基因转染H e p G2 细胞及对其生长的影响[ J ] ． 肿瘤。2 0 0 8 ，2 8 2 2 4 2 2 7 ． 【1 2 ] W e l z e lT ，R a d t k eI ，M e y e r - Z a i k aW ，e ta 1 ．T r a n s - f e c t i o no fc e l l sw i t hc u s t o m m a d ec a l c i u mp h o s p h a t en a n o p a r t i c l e sc o a t e dw i t h D N A [ J ] ．JM a t e rC h e m ，2 0 0 4 ，1 4 2 2 1 3 2 2 1 7 ． [ 1 3 ] M i c h a e lN ，J o h a n n e sS ，K i s s e lT 。e ta 1 ．S t a b i l i z e dn a n o c a r r i e r sf o rp l a s m i d sb a s e du p o nc r o s s - l i n k e dp o l y e t h y l e n ei m i n e [ J ] ．B i o m a c r o m o l e c u l e s ，2 0 0 6 ．7 3 4 2 8 3 4 3 8 ． [ 1 4 ] 唐秋莎，张东生，顾宁，等．新型纳米基因载体 P E I ／M n 。，Z n 。，F e O ． 的制备、表征及体外实验[ J ] ．功能材料， 2 0 0 7 ．3 8 1 2 6 8 1 2 7 2 ． [ 1 5 ] L i nC ，Z h o n gzY ，E n g b e r s e nJFJ 。e ta 1 ．N o v e lb i o r e d u c i b l e p o l y a m i d oa m i n e 8f o rh i g h l ye f f i c i e n tg e n ed e l i v e r y [ J ] ．B i o c o n j u g a t eC h e m 。2 0 0 7 ，1 8 1 3 8 1 4 5 ． [ 1 6 ] M a ozW ，M aL ，Y a nJ ，e ta 1 ．T h eg e n et r a n s f e c t i o ne f f i c i e n c yo ft h e r m o r e s p e n s i v eN ．N ，N - t r i m e t h y lc h i t o s a nc h l o r i d e g p o l y N i s o pr o p y l a c r y l a m i d e e o p o l y m e r [ J 】．B i o m a t e r i a i s ．2 0 0 7 ，2 8 4 4 8 8 4 5 0 0 ． [ 1 7 ] L i uJ ，L i uXM ．X i a oSY ，e ta 1 ．B i o c o n j u g a t e dn a n o p a r t i c l e f o rD N Ap r o t e c t i o nf r o mu l t r a s o u n dd a m a g e [ J ] ．A n a lS c i ，2 0 0 5 ． 2 I 1 9 3 一1 9 5 ． [ 18 ] V i l l aCH ，M c D e v i t tMR ，E s c o r c i aFE ，e ta 1 ．S y n t h e s i sa n db i o d i s t r i b u t i o no f o l i g o n u c l e o t i d e f u n c t i o n a l i z e d ，t u m o r t a r g e t a b l e c a r b o n n a n o t u b e B [ J ] ． N a n oL e t t e r ，2 0 0 8 4 2 21 4 2 2 8 ． [ 1 9 ] “X ，D i n gL ，X uY ，e ta 1 ．T a r g e t e dd e l i v e r yo fd o x o r u b i c i nu s i n gs t e a l t hl i p o s o m e sm o d i f i e dw i t ht r a n s f e r r i n [ J ] ．I n t e r n a t i o n a l J o u r n a lo fP h a r m a c e u t i c s ，2 0 0 9 ，3 7 3 1 ／2 1 1 6 一1 2 3 ． [ 2 0 ] T a n gN ，D uGJ ．W a n gN ，e ta 1 ．I m p r o v i n gp e n e t r a t i o ni nt u m o r sw i t hn a n o a s s e m b l i e so f p h o s p h o l i p i d sa n dd o x o r u b i c i n [ J ] ． J o u r n a lo ft h eN a t i o n a lC a n c e r l n s t i t u t e 。2 0 0 7 ，9 9 1 3 1 0 0 4 1 0 1 5 ． [ 2 1 ] D eV e r d o e r eAC ，D u b e r n e tC ，N e m a t iF ，e ta 1 ． R e v e r s i o no fm u h i d r u gr e s i s t a n c ew i t hp o l y a l k y l c y a n o a c r y l a t en a n o p a r t i e l e s t o w a r d sa m e c h a n i s mo fa c t i o n [ J ] ．B rC a n c e r ，1 9 9 7 ．7 6 2 1 9 8 2 0 5 ． [ 2 2 ] J o r d a nA ，S e h o l zR ，W u s tP ．e ta 1 ．M a g n e t i cf l u i dh y p e r t h e r m i a MF H c a n c e rt r e a t m e n tw i t hA Cm a g n e t i cf i e l di n d u c e e x c i t a t i o no fb i o e o m p a t i b l es u p e r p a r a m a g n e t i cn a n o p a r t i c l e s [ J ] ．JM a g nM a g nM a t e r ，1 9 9 9 ，2 0 1 4 1 3 4 1 9 ． [ 2 3 ] A r e o sD ，D e lRR ，V a l l e t R e g iM ．An o v e lb i o a c t i v ea n dm a g n e t i c b i p h a s i cm a t e r i a l [ J ] ．B i o m a t e r i a l s ，2 0 0 2 ，2 3 1 0 2 1 5 l 一2 1 5 8 ． [ 2 4 ] M o r o zP ，J o n e sSK ，W i n t e rJ ，e ta 1 ．T a r g e t i n gl i v e rt u m o r sw i t h h y p e r t h e r m i a f e r r o m a g n e t i ce m b o l i z a t i o n i nar a b b i tl i v e r t u m o r m o d e i [ J ] ．JS u r gO n c 0 1 ．2 0 0 1 ，7 8 1 2 2 2 9 ． [ 2 5 ] M o r o zP ．J o n e sSK ，C r a yBN ．T h ee f f e c to ft u m o u rs i z eo nf e r r o m a g n e t i ce m b o l i z a t i o nh y p e r t h e r m i ai nar a b b i tl i v e rt u m o r m o d e l [ J ] ．I n tJH y p e r t h e r m i a ，2 0 0 2 ，1 8 2 1 2 9 1 4 0 ． 『2 6 ] M i n a m i m u r aT ，S a t oH ，K a s a o k aS ，e ta 1 ．T u m o rr e g r e s s i o nb yi n 2 d u c t i v eh y p e r t h e r m i ac o m b i n e dw i t hh e p a t i ce m b o l i z a t i o n 万方数据 第1 期战天字牛物纳米技术研究与应用进展 7 7 u s i n gd e x - t r a nm a g n e t i t e i n c o r p o r a t e dm i c r o s p h e r e si nr a t s [ J ] ．I n l JO n c o l ，2 0 0 0 ，16 6 115 3 115 8 A d v a n c e so fR e s e a r c ha n dA p p l i c a t i o no nB i o l o g i c a lN a n o t e c h n o I o g y Z H A NT i a n y u C o l l e g eo f ￡弧S c i e n c e ，N a n j i n gU n i v e r s i t y ，N a 彬n g21 0 0 4 6 ，C h i n a A b s t r a c t B i o l o g