第十一章 核酸的降解和核苷酸代谢 - 辽宁石油化工大学.ppt

第十三章核酸的降解和核苷酸代谢,,,核苷酸的生物功能,①合成核酸②是多种生物合成的活性中间物糖原合成，UDPG.磷脂合成，CDP-乙醇胺，CDP-二脂酰甘油。③生物能量的载体ATP、GTP④腺苷酸是三种重要辅酶的组分（NAD、FAD、CoA）⑤信号分子cAMP、cGMP,食物中的核酸，经肠道酶系降解成各种核苷酸，再在相关酶作用下，分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸，然后被吸收。吸收到体内的嘌呤和嘧啶，大部分被分解，少部分可再利用，合成核苷酸。人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物，只要食物中有足够的磷酸盐，糖和蛋白质，核酸就能在体内正常合成。,,,核酸的降解,核酸,,磷酸,核苷酸,核苷,磷酸-戊糖,碱基,,水解,去何处,进入磷酸戊糖途径或重新合成核酸,,,核酸的酶促降解,核酸分解代谢第一步就是分解为核苷酸，作用于磷酸二酯键的酶称核酸酶（磷酸二脂酶）。根据对底物的专一性可分为核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、非特异性核酸酶。根据酶的作用方式分内切酶、外切酶。1、核糖核酸酶只水解RNA磷酸二酯键的酶RNase，不同的RNase专一性不同。牛胰核糖核酸酶RNaseI，作用位点是嘧啶核苷-3’-磷酸与其它核苷酸间的连接键。核糖核酸酶T1RNaseT1，作用位点是3’-鸟苷酸与其它核苷酸5’-OH间的键。,2、脱氧核糖核酸酶只能水解DNA磷酸二酯键的酶。DNase牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割双链和单链DNA。产物是以5’-磷酸为末端的寡核苷酸。牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseI），降解产物为3’-磷酸为末端的寡核苷酸。限制性核酸内切酶细菌体内能识别并水解外源双源DNA的核酸内切酶，产生3’-OH和5’-P。3、非特异性核酸酶既可水解RNA，又可水解DNA磷酸二酯键的核酸酶。小球菌核酸酶是内切酶，可作用于RNA或变性的DNA，产生3’-核苷酸或寡核苷酸。蛇毒磷酸二酯酶和牛脾磷酸二脂酶属于外切酶。蛇毒磷酸二酯酶能从RNA或DNA链的游离的3’-OH逐个水解，生成5’-核苷酸。牛脾磷酸二脂酶从游离的5’-OH开始逐个水解，生成3’核苷酸。,核苷酸的降解,1、核苷酸酶（磷酸单脂酶）水解核苷酸，产生核苷和磷酸。非特异性磷酸单酯酶不论磷酸基在戊糖的2’、3’、5’，都能水解下来。特异性磷酸单酯酶只能水解3’核苷酸或5’核苷酸（3’核苷酸酶、5’核苷酸酶）2、核苷酶①核苷磷酸化酶广泛存在，反应可逆。②核苷水解酶主要存在于植物、微生物，只水解,嘌呤碱的分解,不同生物分解嘌呤碱能力不同，因此终产物也不同。排尿酸动物灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类。排尿囊素动物哺乳动物（灵长类除外）、腹足类。排尿囊酸动物硬骨鱼类。排尿素动物大多数鱼类、两栖类。某些低等动物能将尿素进一步分解成NH3和CO2排出。植物分解嘌呤的途径与动物相似，产生各种中间产物（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3）。微生物分解嘌呤类物质生成NH3、CO2及有机酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）。人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或核苷酸上。脱下的NH3可进一步转化成尿酸排出。,嘌呤类在核苷酸、核苷和碱基三个水平上的降解,嘧啶碱的分解,哺乳动物U、T可先还原为对应的二氢衍生物再破环生成β-Ala及β-氨基异丁酸。,核糖,脱氨基酶,,,,,,尿酸,,嘧啶的分解,,胞嘧啶,NH3,NH3,,尿嘧啶,,,,,乙酸3NH32CO2,胸腺嘧啶,,β-氨基异丁酸CO2NH3,排出体外或进入有机酸代谢。,,核苷酸的生物合成,总论,,“从头合成”中碱基各原子来源通过放射性同位素法推断,嘌呤碱,甘氨酸,,磷酸核糖C1上逐个安插成嘌呤碱成分，形成AGMP。,主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺乏，影响细胞生长。,,“从头合成”途径（通常情况下占95）,核糖、氨基酸、CO2、NH3、Pi,,,,,核糖核苷酸,辅酶,RNA,,脱氧核糖核苷酸,DNA,“补救”途径,,内外源核酸分解,核苷,碱基、Pi,脱氧核苷,,,核酸类补品原理所在可提高康复速度,,1、次黄嘌呤核苷酸的合成（IMP）,15-磷酸核糖ATP→PRPPAMPppi2PRPPGln→5-磷酸核糖胺Gluppi,PRPP5-磷酸核糖焦磷酸,35-磷酸核糖胺GlyATP→甘氨酰胺核苷酸ADPPi,4甘氨酰胺核苷酸N5N10-甲川FH4H2O→甲酰甘氨酰胺核苷酸FH4甲川基可由甲酸或氨基酸供给。,5甲酰甘氨酰胺核苷酸GlnATPH2O→甲酰甘氨脒核苷酸GluADPpi,6甲酰甘氨脒核苷酸ATP→5-氨基咪唑核苷酸ADPPi,75-氨基咪唑核苷酸CO2→5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸,85-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸AspATP→5-氨基咪唑4-N-琥珀基氨甲酰核苷酸,95-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸→5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸延胡索酸,105-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸N10-甲酰FH4→5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸FH4,115-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸→次黄嘌呤核苷酸IMPH2O,2、腺嘌呤核苷酸的合成（AMP）,3、鸟嘌呤核苷酸的合成,药物对嘌呤核苷酸合成的影响,筛选抗肿瘤药物，肿瘤细胞核酸合成速度快，药物能抑制。①羽田杀菌素与Asp竞争腺苷酸琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化成AMP。②重氮乙酰丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸Gln的结构类似物，抑制Gln参与的反应。③氨基蝶呤、氨甲蝶呤叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的各种一碳单位转移反应。,补救途径,利用已有的碱基和核苷合成核苷酸。1、磷酸核糖转移酶途径重要途径嘌呤碱5-PRPP→嘌呤核苷酸2、核苷激酶途径（生物体内只发现腺苷激酶）嘌呤核糖-1-磷酸→嘌呤核苷嘌呤核苷ATP→嘌呤核苷酸ADP嘌呤核苷酸的从头合成与补救途径之间存在平衡。Lesch-Nyan综合症就是由于次黄嘌呤,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷，AMP合成增加，大量积累尿酸，肾结石和痛风。,,嘧啶碱,天冬氨酸,,嘧啶环合成后磷酸核糖,,,CUMP,1、尿嘧啶核苷酸的合成,,,,,2.胞嘧啶核苷酸的合成,尿嘧啶核苷三磷酸可直接与NH3（细菌）或Gln（植物）反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸。,,药物对嘧啶核苷酸合成的影响,有多种嘧啶类似物可抑制嘧啶核苷酸合成。5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成。5-氟尿嘧啶在人体内转变成相应的核苷酸，再转变成脱氧核苷酸，可抑制脱氧胸腺嘧啶核酸合成酶，干扰尿嘧啶脱氧核苷酸经甲基化生成脱氧胸苷的过程，DNA合成受阻。,脱氧核苷酸的合成,脱氧核糖核苷酸是由相应的核糖核苷酸衍生而来的（1）腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸。（2）胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶。,核糖核苷酸的还原,ADP、GDP、CDP、UDP均可分别被还原成相应的脱氧核糖核苷酸dADP、dGDP、dCDP、dUDP等，其中dUDP甲基化，生成dTDP。还原反应一般在核苷二磷酸（NDP）水平上进行。,胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成,,由尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）经甲基化生成。Ser提供甲基，NADPH提供还原当量。四氢叶酸是一碳的载体，参与嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。氨基嘌呤、氨甲蝶呤是叶酸的类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。,辅酶核苷酸的生物合成,NAD、NADP、FMN、FAD、CoA等辅酶均含有核苷酸成分。了解即可。,